차세대 항암치료제로 각광 받는 ‘항체조각’은 그 유용성에도 불구하고 짧은 체내 지속성 탓에 연구 개발에 난항을 겪고 있었다. 최근 지스트 연구팀에서 개발한 새로운 항체조각 항암제 플랫폼은 항체조각의 체내 지속성을 비약적으로 높였을 뿐만 아니라 다기능성 약물로 확장될 가능성을 제시하고 있어, 추후 항체조각을 활용한 표적치료제 연구 개발에 추진력을 더해줄 것으로 기대된다.

귀한 시간 내주셔서 감사합니다. 교수님과 연구팀에 대해 간단히 소개 부탁드립니다.

안녕하세요. 지스트 신소재공학부 권인찬입니다. 저희 기능성 단백질 공학 연구실(Functional Protein Engineering Laboratory)은 다양한 단백질 소재의 응용을 확장하고 성능을 향상하기 위한 연구를 진행합니다. 현재 연구실에서는 치료용 단백질과 생촉매인 효소단백질부터 고분자-단백질 융합 소재, 그리고 희토류흡착단백질까지 다양한 단백질 소재를 다루고 있습니다.

지난 8월 <파머스틱스(Pharmaceutics)>를 통해 발표하신 논문에서 ‘체내 지속성을 연장시키는 단백질을 삽입한 새로운 형태의 ‘항체조각 항암제 플랫폼’을 개발했다’고 밝히셨습니다. 이번 연구성과에 대한 간략한 설명 부탁드립니다.

저희가 새롭게 개발한 항제조각 항암제 플랫폼은 항체조각 내부에 있는 두 사슬의 연결부위에 특정 단백질이 삽입된 구조로 설계되었습니다. 이 단백질은 혈액 속 알부민과 결합하여 항체조각의 체내 지속성을 높일 수 있는데요. 이러한 특성들을 통해 기존 항체조각들에 비해 체내 지속성이 약 114배 증대된 항체조각 항암제 플랫폼을 개발했습니다.

연구팀에서는 어떤 계기로 이번 연구를 시작하게 되셨나요?

많은 치료 단백질이 작은 분자 크기 등의 이유로 체내에서 빨리 사라지는 특성을 가지는데, 이렇게 낮은 체내 지속성은 치료 효과를 크게 떨어트리는 요인 중 하나입니다. 체내에서 빨리 사라지는 만큼 약물을 자주 투여해야 하기에 그만큼 치료 비용이나 부작용도 증가합니다. 이러한 낮은 체내 지속성을 개선하는 것이 저희 연구실의 주축이 되는 연구이기도 합니다. 항체(antibody)는 병원성 박테리아, 암세포 등 체내에 침투한 외부(비자기) 물질을 제거하기 위해 면역체계가 만들어내는 단백질로, 타깃이 되는 외부 물질에 선택적으로 결합할 수 있는 능력이 있습니다. 이런 특성 때문에 표적 항암 치료 등에 뛰어난 효과를 보이며 현시대 바이오의약품의 핵심이 되었습니다. 항체의 일부인 항체조각(antibody fragment)은 이 항체에서 ‘선택적으로 결합을 하는 부분’만 가져온 조각입니다. 항체조각은 크기가 작아 앞서 말했던 짧은 체내 지속성을 가지는 치료 단백질 중 하나인데요, 이 때문에 여러 강점에도 불구하고 항체조각의 치료제 개발이 제한되고 있습니다. 저희는 연구 및 기술 개발을 통해 이러한 항체조각의 문제점을 해결할 수 있다고 생각했습니다.

일반인들에게 ‘항체’는 익숙하지만 ‘항체조각’은 조금 낯선 개념인데요. 최근 학계에서 항체 조각에 주목하는 이유는 무엇인가요?

항체조각은 타깃에 선택적으로 결합하는 힘은 유지하면서도 크기가 작아 항체에 비해 고형종양에 쉽게 침투할 수 있다는 장점이 있고, 부작용이 적어 새로운 항암치료제로 떠오르고 있기 때문입니다. 또한 항체조각은 미생물을 이용한 생산이 가능하므로 동물세포를 이용해 항체를 생산할 때보다 훨씬 저렴하게 만들어 낼 수 있다는 장점이 있습니다.

이번 연구과제의 핵심과 기존 연구와의 차이점은 무엇인지 궁금합니다.

단순히 성능이 향상된 치료제를 개발하는 것에 그친 것이 아니라, 확장가능한 플랫폼으로 기능할 수 있는 치료제를 개발했다는 점이 저희 연구의 차별점입니다. 항체나 항체조각은 자체로도 치료 효과를 가지지만, 약물 등의 다른 물질을 탑재하여 더욱 강력한 치료제로 개발될 수 있습니다. 항체조각 말단 영역이 이런 물질을 결합하는 데에 용이하기 때문에 이전 연구들에서는 이 영역이 주로 이용되어 왔습니다. 하지만 저희는 이전에 시도되지 않았던, 항체조각 내부에 있는 두 사슬의 연결부위에 체내 지속성을 증가시킬 물질을 삽입하는 방식을 시도했습니다. 이렇게 형성된 구조는 말단 영역에 다른 유용한 물질을 결합할 수 있기에 다기능성 약물로 확장될 수 있습니다.

이번 연구에 있어서 인공지능은 어떤 식으로 활용되었나요?

‘단백질의 구조가 적절히 형성되느냐’는 것은 단백질의 기능을 결정짓는 가장 중요한 요인이지만, 그 복잡성으로 인해 구조를 정확히 아는 것은 굉장히 어려운 일입니다. 하지만 최근 단백질구조예측 분야가 인공지능 기술을 기반으로 혁신적인 발전을 이루었고, 이에 모든 단백질 분야 연구진들의 이목이 쏠리고 있습니다. 저희는 바로 이 인공지능 단백질구조예측 프로그램인 알파폴드2(AlphaFold2)*를 연구에 접목시켰습니다. 저희가 새롭게 설계한 항체조각의 경우 구조가 아직 밝혀져 있지 않았는데, 알파폴드2로 구조를 예측하여 항체조각 내부에 위치한 연결부위에 체내 지속성을 증가시킬 물질을 삽입하였을 때 그 기능이 유지되는지 점검해 보았습니다. 이 새로운 모델 구조를 본래 항체조각 구조와 비교하였을 때 높은 구조적 유사성을 가지는 것을 확인하였고, 이에 따라 항체조각의 기능이 유지될 것임을 예측할 수 있었습니다. 실험 결과 실제로도 항체조각의 기능이 거의 그대로 유지되었기에, 컴퓨터 계산이 실제 실험을 뒷받침할 이론적 근거로 충분함을 제시할 수 있었습니다.

연구를 진행하시면서 힘들었던 부분이 있다면 무엇인가요?

지금까지 다양한 치료용 단백질을 연구해 왔는데, 항체를 연구실에서 다루는 것은 이번이 첫 시도였습니다. 항체에 대한 경험이 부족한 상황에서 복잡한 항체의 구조와 기능, 그리고 항체 연구 흐름에 대하여 새롭게 지식을 습득하고 관련 실험을 연구실에 정착시키는 것이 쉬운 일은 아니었습니다. 그러나 시작이 어려웠던 만큼 더욱 많은 것을 배울 수 있었고, 끝내 좋은 성과를 이룰 수 있었습니다.

본 연구가 어떤 분야에 활용될 거라 기대하시나요?

이번 연구에서 개발한 항체조각은 고형종양에 침투하기 쉽다는 항체조각의 본래의 강점은 취하면서도 짧은 체내 반감기는 개선된 플랫폼입니다. 치료가 어려운 고형종양에 대해 기존 항체치료제의 강력한 대체제로 이용될 수 있습니다. 이번 연구에서는 유방암 표적 치료에 사용되는 항체조각을 모델로 사용하였습니다. 유방암은 다양한 유형이 존재하고, 전이가 빠르며, 재발률이 높아 여전히 치료가 쉽지 않은 고형종양 중 하나입니다. 이번에 개발한 항체조각 플랫폼에 강력한 약물을 탑재한다면 보다 효과적인 유방암 표적치료제로 사용될 수 있을 것입니다.

향후 연구계획은 어떻게 되시나요?

저희 연구실의 독자적인 단백질 결합 기술을 이용하여 이번에 개발한 항체조각 플랫폼의 말단 영역에 약물을 결합한 표적치료제를 개발할 예정입니다. 또한 이번 연구를 시작으로 연구실에 항체 연구를 본격적으로 도입하고 적극적으로 응용과 개발을 진행하기 위해 여러 가지 고민을 하고 있습니다. 현재는 분자 모델링 프로그램을 이용해서 최적의 약물 결합 위치를 선정하기 위한 연구도 함께 진행하고 있습니다.

끝으로 지스티언들에게 한 말씀 부탁드립니다.

지스트에서 학생 창업 기업들이 투자 유치에 성공하고 성과를 내고 있다는 소식이 많이 들리고 있습니다. 대학원생들의 경우 직접 연구를 수행하고 있고, 학부생들도 인턴 등을 통해 연구에 참여하고 있으니 지스트에서 수학 중인 인재들이 졸업 후 기업이나 연구소에 취업하는 길뿐만 아니라 연구성과를 직접 상용화하는 데에도 관심을 더 가져주시면 좋겠습니다.