2001년부터 포유류 생식 및 발생 현상에 관해 연구해 온 조정희 교수 연구팀이 출생 성비 균형에 관여하는 RNA 유전자를 발견해 테쉴(Teshl; testis-specific HSF2-interacting long non-coding RNA)이라고 새롭게 명명했다. 인내와 끈기로 괄목할 만한 성과를 이뤄낸 조정희 교수 연구팀의 이야기를 들어보자.

귀한 시간 내주셔서 감사합니다. 교수님과 연구팀에 대해 간단히 소개 부탁드립니다.

저희 연구실은 “생식생의학 및 유전자 발굴 연구실”(Reproductive Biomedicine and Gene Discovery)로서 2001년에 연구실 문을 열고 본격적인 연구를 시작했습니다.
그간 저희 연구실에서는 주로 생쥐(Mouse) 동물모델을 이용하여 포유류 생식(Reproduction) 및 발생(Development) 현상에 관여하는 신규 유전자(Novel gene)들을 발굴하고 그 기능을 분석하여 이들 생명현상이 분자 수준에서 조절되는 기전을 규명하는 연구를 수행해 왔습니다.

이번 연구를 통해 명명하신 비암호화 RNA 테쉴(Teshl)에 대해 좀 더 자세한 설명 부탁드립니다.

우선 비암호화 RNA(non-coding RNA)는 전령 RNA (messenger RNA)처럼 단백질을 만들기 위한 정보를 가지고 있진 않지만 RNA 그 자체로 분화와 발생과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 조명받아 왔습니다. 정소(Testis)에서도 긴 비암호화 RNA가 많이 만들어지지만, 그 기능에 대해서는 잘 알려지지 않았습니다.
저희 연구팀에서는 정소에서만 특이적으로 발현하는 긴 비암호화 RNA 발굴에 관심을 가지고 연구하던 중 생쥐와 마찬가지로 사람에게도 존재하고 또한 그 발현양이 가장 높은 긴 비암호화 RNA를 발견했고 이후 다양한 연구를 통해 그 기능을 규명하고 저희들이 새롭게 명명한 RNA 유전자가 바로 테쉴(Teshl; testis-specific HSF2-interacting long non-coding RNA)입니다.
좀 더 이해하기 쉽게 설명하면 테쉴은 다른 조직에서는 발현되지 않고 정소에서만 발현하는 긴 비암호화 RNA이고, 이 RNA는 열충격인자(HSF2; Heat shock factor 2)로 불리는 단백질과 부착하여 그 기능을 나타내는데 열충격인자는 Y염색체에 있는 유전자들의 발현을 조절합니다.

지금까지 포유류의 성별은 Y염색체의 유무에 의해서 결정된다는 정도로만 알려져 왔는데요. 그 Y 염색체 또한 테쉴이라는 특정 유전인자를 통해 발현 확률이 조절되어 종의 성비가 균형을 이뤄왔다는 점이 흥미롭습니다. 어떤 계기로 이번 연구를 시작하게 되셨나요?

앞에서도 말씀드린 것처럼 테쉴이 사람에게도 존재하며 다른 비암호화 RNA에 비해 가장 높은 발현양을 보인다는 점에 주목했습니다. 중요한 기능이 있는 유전자들의 특징 중 하나는 사람을 포함한 포유류 전반에서 해당 유전자가 관찰된다는 점입니다. 또한 생체 세포에서 존재하는 양이 많다는 것은 아무래도 그 유전자의 기능이 중요하고 다양하다는 것을 의미합니다.
저희 연구팀은 생체 내에서 이뤄지는 테쉴의 생물학적 기능을 직접적으로 분석하고자 테쉴 유전자가 제거된 생쥐 모델을 제작했습니다. 이러한 생쥐를 녹아웃 마우스(Knockout mouse)라고 하며 최근에는 이러한 생쥐모델 제작에 크리스퍼-캐스9(CRISPR/Cas9) 유전자 가위를 이용합니다. 테쉴 유전자가 제거된 개체들이 보이는 비정상적인 현상을 분석한 결과 수컷 생쥐 정자의 머리 형태가 비정상임을 발견했고, 이 생쥐로부터 태어난 자손 중 수컷 새끼의 수가 감소함을 관찰했습니다. 이를 역으로 설명하면 테쉴은 정자 형태를 정상적으로 유지하는 중요한 역할을 수행하며, 이는 테쉴이 정상적인 수컷 새끼 생산에 중요하다는 것을 의미합니다.
분자 수준의 연구를 통해서는 테쉴이 열충격인자(HSF2; Heat shock factor 2)와 결합하여 Y염색체 유전자들의 발현을 촉진함을 알아냈습니다. 따라서 테쉴이 Y염색체 유전자들의 발현을 촉진하여 Y염색체를 가진 정자의 기능을 도와줌으로써 출생 성비 균형을 유지함을 밝힌 것입니다.
이전까지는 성비의 균형에 열충격인자와 Y염색체 유전자가 관여한다는 것이 부분적으로만 알려져 있었는데, 이번 연구를 통해서 테쉴이 이러한 성비 균형 조절 현상을 총괄한다는 것을 밝힘으로써 테쉴-열충격인자-Y염색체(Teshl-HSF2-MSYq)라는 분자 기전 축(Molecular axis)의 존재를 명쾌하게 규명할 수 있었습니다. 뜻깊은 이번 연구결과는 저명한 국제 학술지인 사이언스 어드밴시스(Science Advances)를 통해 발표했습니다.

연구를 진행하시면서 난관에 부딪힐 때도 있으셨을 텐데요. 문제 해결의 실마리는 어떻게 찾으셨나요?

RNA를 대상으로 하는 실험은 DNA를 대상으로 하는 실험에 비해 안정성이 낮기 때문에 실험 시료의 오염 방지 및 온도 유지 등의 어려움이 있습니다. 특히 테쉴과 열충격인자의 상호작용을 확인하는 실험은 저희 실험실에서 처음으로 시도하는 것으로써 실험 조건을 설정하는 것이 매우 어려웠습니다. 이전에 발표된 논문들을 참고하며 이미 RNA와 단백질의 상호작용이 검증된 사례들을 직접 실험으로 확인하는 과정을 거쳐서 실험 조건을 정하고, 끈질긴 시행착오 과정을 반복한 결과, 테쉴이 열충격인자와 결합하여 기능을 수행한다는 것을 밝혔습니다.
또 다른 어려움은 바로 인내입니다. 생쥐 자손 성비를 분석하기 위해서는 충분한 데이터가 필요했습니다. 끈기를 갖고 장기간 많은 데이터를 축적한 끝에 의미 있는 결과를 도출해 낼 수 있었습니다.

본 연구가 어떤 분야에 활용될 거라 기대하십니까?

본 연구 성과는 정소 특이적으로 발현되는 긴 비암호화 RNA가 성비에 관여함을 최초로 밝힘으로써 성비에 대한 생물학적 및 유전학적 측면에서의 지식을 한 단계 발전시킨 계기가 되었습니다. 따라서 긴 비암호화 RNA 연구 분야에서는 정소 이외의 조직 특이적인 비암호화 RNA 연구 활성화를 일으킬 것이고 생식학 연구 분야에서는 출생 성비 연구 분야의 학문적인 발전에 일조할 것으로 기대됩니다.
또한 테쉴이 원인 불명의 성비 불균형 현상 및 난임을 진단하고 치료하는 새로운 단서가 될 것으로 기대하고 있습니다. 테쉴은 정소의 특이적 긴 비암호화 RNA이기 때문에 이러한 특질을 응용해 다른 조직이나 세포에 부작용을 일으키지 않는 성비불균형/난임 진단 마커 및 치료제가 개발되길 기대해봅니다.

향후 연구계획은 어떻게 되시나요?

지금까지 한 분야를 깊이 있게 연구해 온 것처럼 앞으로도 생식학 및 발생학 분야의 조직 및 세포 특이 유전자 연구에 매진할 것입니다. 이번 비암호화 RNA 연구를 확장하여 초기 배아 연구에도 적용할 예정입니다. 이러한 연구들로 학문적 발전과 더불어 난임 및 비정상 배 발생 등의 질환 극복에 일조하고자 합니다

끝으로 지스티안들에게 한 말씀 부탁드립니다.

저희 연구실 표어는 “삼정일협”입니다. 삼정은 “정성, 정확, 정직”이고 일협은 “협동”입니다. 무슨 일을 하더라도 정성을 가지고 정확하고 정직하게 행하며, 협력하는 마음을 갖자는 이야기입니다. 이 표어를 다른 분들께도 권하고 싶습니다.