오래전부터 인류를 괴롭혀 온 질병 암.
수많은 의학자 덕분에 나날이 획기적인 항암 치료법이 개발되고 있으나,
여전히 적지 않은 환자들이 암의 재발과 전이로 인해 고통받고 있다.
그러나 최근 지스트 연구팀이 새로운 항암 치료 전략의 마중물이 될 수 있는 암 전이 메커니즘의 비밀을 풀어냈다.
여기에 더해 암 전이를 억제할 수 있는 펩타이드까지 발굴해내어 대중의 이목이 쏠리고 있다.

귀한 시간 내주셔서 감사합니다. 교수님과 연구팀에 대해 간단히 소개 부탁드립니다.

안녕하세요. 지스트 생명과학부 남정석입니다. 저희 연구실은 ‘암 생물학 연구실(Laboratory of Cancer Biology)’로 암의 악성화 및 전이를 제어할 수 있는 기전을 규명하는 연구를 진행하고 있으며, 더 나아가 항암효과가 있는 약물을 발굴하고 그 효능을 평가하는 연구를 진행하고 있습니다.

지난 5월 <테라노스틱스(Theranostics)>를 통해 발표하신 논문에서 ‘‘암(癌) 전이’를 촉진시키는 새로운 메커니즘을 규명했다’고 밝히셨습니다. 해당 메커니즘의 규명 과정이 궁금합니다.

디스에드헤린은(Dysadherin)은 암 특이적으로 발현하며 특히 침윤성 및 전이성이 강한 암일수록 발현 정도가 높은 세포막 단백질로서, 세포의 이동을 촉진하고 상피간엽이행(Epithelial Mesenchymal Transition)을 유도한다고 알려져 있었습니다. 하지만 어떻게 세포 내에서 일어나는 신호경로를 조절하여 암의 악성화 및 전이에 영향을 미치는가에 대해서는 명확하게 규명되지 않았습니다. 그래서 저희 연구팀에서는 디스에드헤린에 의한 암 전이 메커니즘을 규명하고자 하였습니다.
우선 대장암 환자를 대상으로 한 조직 분석을 통해 같은 환자의 정상 조직보다 암 조직에서만 디스에드헤린의 발현이 특이적으로 높다는 것을 검증했으며, 이를 기반으로 진행한 대장암 마우스 실험을 통해 디스에드헤린 녹아웃 마우스에서 종양 형성 및 침윤이 억제된다는 사실을 확인했습니다.
다음으로 구체적인 메커니즘을 밝히기 위하여, 디스에드헤린과 상호작용하여 그 역할을 돕는 단백질을 찾고자 면역침강 단백체 분석을 실시했고, 그 결과 세포외기질(ECM, Extra Cellular Matrix)의 구조적 구성성분인 피브로넥틴(Fibronectin)과 상호작용한다는 것을 밝혀냈습니다. 즉, 디스에드헤린이 피브로넥틴과 결합해 암세포에 가해지는 물리적 힘을 증가시키고, 이로 인해 세포신호변환 메커니즘과 관련한 단백질인 인테그린(Integrin), 포칼 어드히젼 키나아제(FAK), 얍(YAP) 등이 활성화됨으로써 암의 악성화를 유도한다는 사실을 확인하였습니다.

이번 연구는 그동안 드러나지 않았던 새로운 메커니즘을 규명했을 뿐만 아니라, 이를 억제하기 위한 펩타이드를 발굴, 관련 특허까지 출원해 더욱 주목받고 있습니다. 문제와 해결책을 동시에 보여주신 셈인데요. 이번에 발굴한 펩타이드의 작용 기전에 대해서도 설명 부탁드립니다.

디스에드헤린과 피브로넥틴의 상호작용을 규명해낸 후, 저희 연구팀은 디스에드헤린에 의한 세포신호변환 기전을 제어하기 위하여 디스에드헤린과 피브로넥틴 사이의 결합을 방해하는 물질 제작을 다음 연구 과제로 설정했습니다.
우선 디스에드헤린이 피브로넥틴과 결합하는 부분의 아미노산 서열을 발굴하였고 이를 기반으로 피브로넥틴과 경쟁적으로 디스에드헤린에 결합하여 디스에드헤린과 피브로넥틴 사이 결합을 방해할 수 있는 펩타이드를 제작하였습니다. 그리고 검증 실험을 통해 저희 연구실에서 제작한 펩타이드가 디스에드헤린이 발현하는 세포에 작용하여 암세포의 성장이 억제됨을 확인하였습니다.

연구팀에서는 어떤 계기로 이번 연구를 시작하게 되셨나요?

암은 재발과 전이로 인해 치료가 어려운 질병이며, 특히 암으로 인한 사인의 대부분은 ‘원발성’이 아닌 전이에 의한 필수 장기의 기능장애에서 기인하는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 암 전이에 대한 구체적인 메커니즘을 밝히고 이를 제어할 수 있는 치료전략을 수립하는 것을 목표로 본 연구를 시작했습니다.

연구를 진행하시면서 힘들었던 부분이 있다면 무엇인가요?

연구라는 것이 새로운 것을 발견하고, 그에 대한 증명을 해야 하는 일이기 때문에 연구를 진행하다 보면 언제나 그렇듯이 난관에 부딪히게 될 때가 있습니다. 이렇듯 난관에 부딪히고 예상치 못한 일들이 벌어졌을 때, 저희는 충분한 토의와 자료 조사를 토대로 끊임없이 고민하고 검증하는 과정을 거쳐 문제를 해결해나갔으며, 이 과정 안에서 저와 학생들 모두 함께 성장하며 연구를 진행해왔습니다. 어렵고 힘든 난관에 부딪히더라도 궁극적인 목표를 바라보며 연구팀 모두가 합심하여 위기를 극복했고 그 결과 좋은 성과로 이어진 것 같습니다.

본 연구 성과는 어떤 분야에 활용될 것으로 기대되고 있나요?

이번 연구에서 발굴한 펩타이드가 암 특이적으로 발현하는 단백질인 디스에드헤린의 작용을 방해한다는 사실을 기반으로 펩타이드에 대한 심층 연구를 통하여 항암제로써 사용될 수 있게끔 최적화를 진행한다면 암 전이에 대한 부작용이 적은 새로운 예방 및 치료전략이 될 것으로 기대합니다.

향후 연구계획은 어떻게 되시나요?

앞으로 인공지능 기반의 분석법을 구축하고 이를 활용하여 암 악성화 및 전이에 대한 메커니즘을 심층적으로 규명하고, 약물 라이브러리를 활용한 3D 가상 스크리닝을 통하여 표적에 대한 약물을 발굴하고 효능을 평가할 계획입니다. 또한 최근 연구 동향 및 기술에 대한 지속적인 학습을 통하여 새로운 항암 치료 전략을 수립할 수 있는 연구도 병행할 계획입니다.

끝으로 지스티언들에게 한 말씀 부탁드립니다.

오스트리아 철학자 알프레드 아들러의 목적론에 따르면 사람은 바뀌지 못하는 것이 아니라 바뀌지 않겠다고 결심할 뿐이며, 지금 행복을 실감하지 못하는 사람에게 부족한 것은 과거의 환경이나 능력 탓이 아닌 그저 ‘용기’가 부족한 것뿐이라고 합니다. 새로운 것을 두려워하기보다는 용기를 갖고 본인이 이룩하고자 하는 목표만을 생각하며 지금의 힘든 순간들을 차근차근 헤쳐나간다면 분명히 본인들이 바라던 목표에 도달해 있으리라 생각합니다.